Tanık koruma programında olan eski mafya itirafçısı Smith, polis gözetiminde olmaktan sıkılmıştır ve kaçıp Arizona çöllerinde kendi başına saklanmaya karar verir. Kaçtıktan sonra peşine düşen federaller onu öldürülmeden önce yakalarlar. Dönüş yolunda Smith’i eve götürmekle görevli iki ajan, bir çetenin esrarengiz ölümünden sonra “Route 666” ismini alan terkedilmiş bir otoyola girerler. Yol boyunca üçlü, çeteye gerçekte ne olduğunu ve otoyolun neden böyle bir isim aldığını keşfedeceklerdir.
