22 Nisan 1946’da İstanbul’da dünyaya geldi. Daha 6 aylıkken babasını kaybetti. Orta öğreniminin ardından 1962’de Dormen Tiyatrosu'nda Bulvar adlı oyunda tiyatro sahnesine çıktı. Yine aynı yıl Vakko’nun ilk erkek mankeni olarak seçildi ve podyuma çıktı.
1963’te Ses mecmuasının düzenlediği Kapak Yıldızı adlı yarışmaya katıldı. Yarışmada finalist olmayı başarınca da yapımcıların dikkatini çekti. Sinemadaki ilk filmi ise Kavgasız Yaşayalım oldu.
Beyazperdeye adımını attıktan bir yıl sonra 1964’te ilk başrolü Hz. Yusuf filmi ile geldi. Nami Dilbaz'ın yapımcılık yaptığı birçok filmde yer aldı. O tarihten sonra 300’e yakın filmde rol aldı. Devrin ünlü yıldızlarıyla kamera karşısına geçen Yusuf Sezgin, Türkan Şoray, Filiz Akın, Selma Güneri, Hülya Koçyiğit, Selda Alkor, Nebahat Çehre, Pervin Par gibi oyuncuların karşısında rol aldığı filmlerde farklı karakterlere hayat verdi. Yeşilçam seks furyası'na katılmayarak sinemadan uzaklaştı.
Yusuf Sezgin, 2006’da 43. Antalya Altın Portakal Film Festivali’nde meslek hayatının 43. yılı dolayısıyla Altın Portakal Yaşam Boyu Onur Ödülü’nü aldı.
Sezgin, 2010’da da 17. Adana Altın Koza Film Festivali’nde Altın Koza Yaşam Boyu Onur Ödülü’ne sahip oldu. 2013’te meslek hayatının 50. yılındaki Yusuf Sezgin, Antalya Altın Portakal Film Festivali’nde bu kez 50. Yıl Onur Ödülü’ne layık görüldü. Yusuf Sezgin, bu büyük ödüller dışında da birçok festivalde farklı dallarda çeşitli ödüllerin sahibi oldu.
2000 yılında Sinema Oyuncuları Derneği SODER’in yönetim kurulu başkanlığına getirildi. O tarihten itibaren 12 yıl boyunca altı kez SODER Yönetim Kurulu Başkanı olarak görev yaptı.
5 yıl boyunca devam eden Büyük Buluşma dizisinde rol aldı. Sezgin ayrıca bu dönem içinde Hicran Sokağı adlı sinema filminde de oynadı.
